Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via e-mail.Torna a Diari » Journal of Inflammation Research » Volume 15Autori Song J, Hu L, Liu B, Jiang N, Huang H, Luo J, Wang L, Zeng J, Huang F, Huang M, Cai L, Tang L, Chen S, Chen Y, Wu A, Zheng S, Chen QPubblicato il 20 luglio 2022 Volume 2022:15 Pagine 4119—4138DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S371939Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Professor Ning QuanJianying Song,1,2,* Lixin Hu,1,2,* Bo Liu,2 Nan ​​Jiang,3 Houqiang Huang,4 JieSi Luo,3 Long Wang,3 Jing Zeng,3 Feihong Huang,3 Min Huang,5 Luyao Cai ,2 Lingyu Tang,2 Shunli Chen,2 Yinyi Chen,2 Anguo Wu,3 Silin Zheng,4 Qi Chen1,2,6,7 1Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Ospedale Affiliato della Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica Popolare Cinese ;2School of Nursing, Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica popolare cinese;3Dipartimento di Farmacologia, Scuola di Farmacia, Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica Popolare Cinese;4Dipartimento di Infermieristica, Ospedale Affiliato della Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica Popolare Cinese;5Dipartimento di Medicina Respiratoria e Critica, Ospedale Affiliato della Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica Popolare Cinese;6 Laboratorio chiave per le malattie vascolari metaboliche della provincia di Sichuan, Luzhou, Repubblica popolare cinese;7 Laboratorio chiave per le malattie cardiovascolari e metaboliche di Luzhou, Luzhou, Repubblica popolare cinese *Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro Corrispondenza: Qi Chen, Dipartimento di endocrinologia e metabolismo, Ospedale affiliato della Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica popolare cinese, tel +0086-18383008873, Email [email protetta] Silin Zheng, Dipartimento di Infermieristica, Ospedale Affiliato della Southwest Medical University, Luzhou, Repubblica Popolare Cinese, Tel +86-13002866667, Email [email protetta] Abstract: Scarsa guarigione delle ferite negli individui con il diabete ha afflitto a lungo i medici e le cellule immunitarie svolgono ruoli chiave nell'infiammazione, nella proliferazione e nel rimodellamento che si verificano nella guarigione delle ferite.Quando l'integrità della pelle è danneggiata, le cellule immunitarie migrano verso il letto della ferita attraverso l'azione delle chemochine e ripristinano congiuntamente l'omeostasi dei tessuti e la funzione di barriera esercitando le rispettive funzioni biologiche.Uno squilibrio delle cellule immunitarie porta spesso a risposte infiammatorie inefficaci e disordinate.A causa del microambiente disadattato, la ferita non è in grado di passare senza problemi alla fase di proliferazione e rimodellamento, facendo sì che si sviluppi in una ferita refrattaria cronica.Tuttavia, le ferite croniche refrattarie portano costantemente a esiti negativi, come lunghi cicli di trattamento, alti tassi di ospedalizzazione, alti costi medici, alti tassi di disabilità, alti tassi di mortalità e molte conseguenze avverse.Pertanto, le strategie che promuovono la distribuzione razionale e lo sviluppo coordinato delle cellule immunitarie durante la guarigione delle ferite sono molto importanti per il trattamento delle ferite diabetiche (DW).Qui, abbiamo esplorato i seguenti aspetti eseguendo una revisione della letteratura: 1) la situazione attuale di DW e un'introduzione alle funzioni biologiche delle cellule immunitarie;2) il ruolo delle cellule immunitarie nel DW;e 3) terapie esistenti (o non sviluppate) mirate alle cellule immunitarie per promuovere la guarigione delle ferite per fornire nuove idee per la ricerca di base, il trattamento clinico e l'assistenza infermieristica del DW.Parole chiave: ferite diabetiche, guarigione delle ferite, cellule immunitarie, infiammazione, terapia mirataIl diabete mellito (DM) è un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia.1 Nel 2019, 463 milioni di persone avevano il diabete in tutto il mondo.2,3 Le proiezioni stimano un aumento del numero di persone con diabete a 578 milioni entro il 2030 e fino a 700 milioni entro il 2045.3 DW è la principale complicanza nei pazienti con diabete.4 Il numero crescente di pazienti con diabete ha causato un aumento giornaliero dell'incidenza di DW, aumentando sostanzialmente il carico medico della riparazione delle ferite in tutto il mondo.5 Il mercato globale della cura avanzata delle ferite è si prevede che raggiungerà i 18,7 miliardi di dollari entro il 2027, aumentando a un tasso di crescita annuale composto del 6,6% nel periodo di analisi dal 2020 al 2027.6 Gli studi hanno dimostrato che il collegamento chiave nella DW difficile da guarire è l'infiammazione anormale.7–9 Le cellule immunitarie sono un componente indispensabile nella regolazione dell'infiammazione e nel mantenimento dell'omeostasi corporea.Sono estremamente sensibili ai cambiamenti nelle molecole di segnalazione nel corpo e rispondono rapidamente.Il meccanismo con cui le cellule immunitarie influenzano la riparazione delle ferite, in particolare le ferite difficili da guarire come la DW, è sempre stato un argomento caldo e difficile nella ricerca clinica.Attualmente, i metodi principali per il trattamento della DW sono principalmente lo scarico della pressione e la protezione dell'ulcera, il ripristino della perfusione tissutale, il trattamento dell'infezione e la cura dell'ulcera locale,10 ma i risultati desiderati non sono stati raggiunti.Gli approcci mirati alle cellule immunitarie possono fornire strategie di trattamento nuove ed efficienti per la riparazione del DW.Pertanto, in questo articolo, utilizzeremo le "cellule immunitarie" come punto chiave per discutere in dettaglio i meccanismi specifici delle cellule immunitarie e la riparazione del DW.Inoltre, discutiamo anche i metodi per mirare alla regolazione delle cellule immunitarie, promuovere la transizione graduale del DW dall'infiammazione alla proliferazione e al rimodellamento e infine promuovere la guarigione del DW.La nostra speranza è di fornire una nuova direzione per le strategie di trattamento della DW.DW si verificano in una specifica popolazione di pazienti con diabete che presentano un'integrità cutanea ridotta a causa di vari fattori, come livelli di glucosio nel sangue anormali, una risposta immunitaria squilibrata, neuropatia periferica e danno vascolare.Negli ultimi anni, il numero di pazienti affetti da DW è aumentato.È probabile che tra il 19% e il 34% delle persone con diabete sia affetto da ulcere del piede diabetico (DFU).11,12 La presenza di DFU aumenta sostanzialmente il rischio di amputazione.12 In tutto il mondo, una persona con amputazioni maggiori degli arti inferiori (sopra si stima che la caviglia) abbia un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore (65,01%), seguito da quelli con amputazioni minori agli arti inferiori (72,24%) e quelli senza amputazioni agli arti inferiori (81,61%).13 L'imprevedibilità della guarigione delle ferite e la minaccia di amputazione spesso lascia i pazienti in uno stato di colpa, depressione, delusione, preoccupazione e tristezza.Inoltre, la durata media della degenza ospedaliera per sola ulcera, amputazione minore e amputazione maggiore è stata rispettivamente di 13,3, 20,5 e 59,6 giorni.14 Il costo medio annuo per paziente era di US $ 3368 (solo ulcera), US $ 10.468 (minore amputazione) e US $ 30.131 (amputazione grave).14 DW ha un lungo ciclo di trattamento, alti tassi di invalidità e mortalità, alto tasso di ospedalizzazione e spese mediche elevate, che non solo influiscono gravemente sulla qualità della vita e sulla salute fisica e mentale del paziente, ma anche imporre un notevole onere economico alla società.Le principali strategie di trattamento per la DW attualmente utilizzate nella clinica sono descritte di seguito.10,15 In primo luogo, dovrebbero essere considerati lo scarico della pressione e la protezione dell'ulcera.In secondo luogo, la perfusione tissutale viene ripristinata attraverso un intervento chirurgico di rivascolarizzazione.In terzo luogo, il tessuto necrotico viene sbrigliato per rimuovere il tessuto morto e prevenire il deterioramento della ferita.Gli agenti antibatterici e antinfiammatori vengono applicati attraverso l'applicazione topica o sistemica di antibiotici.In quarto luogo, il controllo glicemico dovrebbe essere ottimizzato, come l'uso di metformina o insulina.Quinto, l'assistenza locale viene impiegata per ripristinare il normale microambiente immunitario della ferita e accelerare l'angiogenesi e la deposizione di collagene nella ferita, ad esempio, scegliendo le medicazioni in base alla posizione, alle dimensioni, alla profondità, all'essudato, alla presenza di infezione o necrosi e alla condizione dei tessuti circostanti.Sebbene queste misure prendano in considerazione sia il trattamento locale che quello sistemico, i tassi di incidenza, disabilità e mortalità della DW sono ancora elevati.Pertanto, devono essere esplorati trattamenti più efficaci.Il meccanismo della DW refrattaria è complesso e comprende la teoria della risposta infiammatoria anormale,9,16 teoria del danno microvascolare17 e teoria della fame del fattore neurotrofico.18 Tuttavia, una risposta infiammatoria anormale è il meccanismo più importante della DW cronica refrattaria.8 Come accennato in precedenza, il sistema immunitario le cellule sono un componente indispensabile e importante nella regolazione dell'infiammazione.Pertanto, per il trattamento della DW è necessaria una comprensione approfondita della relazione specifica tra DW e cellule immunitarie.I neutrofili, noti anche come neutrofili polimorfonucleati, sono derivati ​​da cellule progenitrici della linea mieloide ossea ed entrano nel sangue o nei tessuti dopo la differenziazione e lo sviluppo del midollo osseo.I neutrofili rappresentano il 50-70% del pool totale di leucociti del sangue periferico nell'uomo (solo il 10-25% nei topi).19,20 I neutrofili rispondono e resistono all'invasione microbica o al danno tissutale attraverso la fagocitosi, la degranulazione e il rilascio di neutrofili extracellulari trappole (NET).Sono le prime cellule nella difesa immunitaria dell'organismo.21 I neutrofili anormali spesso portano a infezioni acute e suppurative, danni ai tessuti, malattie autoimmuni e lo sviluppo di tumori maligni.I macrofagi sono una componente chiave del sistema immunitario.Sono tradizionalmente considerati una popolazione omogenea di cellule fagocitiche derivate da monociti circolanti.22 La classificazione dei macrofagi è eccessivamente complicata.Sono state sviluppate classificazioni diverse basate su segnali di attivazione, molecole di superficie cellulare o proteine ​​rilasciate.23 Il metodo di classificazione più semplice e comune consiste nel dividere i macrofagi in sottotipi M1 e M2 in base ai fenotipi.I macrofagi M1 sono macrofagi attivati ​​classicamente che attraggono neutrofili, cellule dendritiche immature, cellule natural killer e cellule T attivate sulla superficie della ferita secernendo fattori proinfiammatori, enzimi proteolitici e una varietà di chemochine per promuovere l'infiammazione, rimuovere i corpi estranei e rafforzare la funzione di difesa del corpo .I macrofagi M2 secernono principalmente mediatori antinfiammatori e proangiogenici, come l'arginasi-1 (Arg-1), IL-10, il fattore di crescita trasformante-β1 (TGF-β1) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), per fermare la risposta infiammatoria in modo tempestivo e promuovere l'angiogenesi.L'equilibrio dinamico dei macrofagi M1 e M2 è una condizione indispensabile per la salute del corpo.Tuttavia, i ricercatori non hanno determinato chiaramente se questo metodo di classificazione sia completamente applicabile alla descrizione dei macrofagi in vivo.24 Per estrarre e convalidare i dati è necessario un uso esteso del sequenziamento unicellulare, della trascrittomica e di altre tecniche per analizzare i campioni clinici.I mastociti (MC) provengono da cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo e sono presenti nei tessuti connettivi e mucosi di tutto il corpo dopo il trasporto attraverso la circolazione sanguigna.Quindi, si differenziano e si sviluppano in MC mature ricche di eparina, 5-idrossitriptamina, istamina, proteasi e altri composti bioattivi.25 In base al loro contenuto di proteinasi, le MC sono state suddivise in due sottotipi: le MCTC sono ricche sia di triptasi che di chimasi e L'MCT esprime solo la triptasi.26 I recettori delle immunoglobuline E (IgE) ad alta affinità (detti anche FcεRI) sulla superficie del MC si attivano quando il corpo è invaso da agenti patogeni, innescando una serie di reazioni a cascata che svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici e patologici. processi, comprese le reazioni allergiche, l'infiammazione, la guarigione delle ferite, la difesa immunitaria, l'angiogenesi, la comparsa e lo sviluppo del tumore.Le cellule dendritiche (DC), che si sviluppano da cellule staminali ematopoietiche derivate dal midollo osseo,27,28 sono un sottoinsieme di cellule presentanti l'antigene.Usano i recettori di riconoscimento del pattern per avviare e regolare le risposte immunitarie adattative.29 Sebbene le DC siano meno abbondanti nell'uomo rispetto ad altre cellule immunitarie, come i neutrofili oi macrofagi, controllano le infezioni attivando i linfociti T citotossici oi linfociti T helper.Le cellule di Langerhans (LC) sono DC uniche nella pelle che sono principalmente distribuite nell'epidermide media e superiore, in particolare tra le cellule spinose dell'epidermide, e si trovano anche nel derma.Formano un sofisticato sistema di monitoraggio dell'epidermide, misurando costantemente le possibili situazioni pericolose intorno all'epidermide.Le DC anormali spesso interrompono la funzione del sistema immunitario, portando a cambiamenti patologici come infiammazione, fibrosi e formazione e deterioramento del tumore.I linfociti T sono abbreviati in cellule T, che sono i componenti principali dei linfociti.Derivano da progenitori del sangue multipotenti e raggiungono il timo attraverso la circolazione sanguigna.Le prime cellule pro-T mancano dell'espressione sia di CD4 che di CD8 e sono conosciute come cellule a doppio negativo (DN).I DN successivamente esprimono CD4 e CD8 dopo l'induzione del microambiente del timo a diventare cellule double-positive (DP).30 Quindi, le DP si sviluppano in cellule T single-positive che esprimono i marcatori di superficie CD4 o CD8 attraverso l'azione di una serie di segnali regolatori , come la proteina arginina metiltransferasi 531 e il fattore delle cellule T 132 per coregolare la risposta immunitaria.Pertanto, i linfociti T sono spesso divisi in linfociti T CD4+ o linfociti T CD8+.33 I principi di classificazione e denominazione dei linfociti T sono confusi a causa delle loro strutture complesse e della costante differenziazione e rinnovamento.Secondo l'espressione del recettore delle cellule T, anche le cellule T sono state divise in due sottogruppi: cellule αβT e γδT.Le cellule γδT sono ampiamente presenti nelle cellule del tessuto epiteliale.I linfociti γδT hanno recettori dei linfociti T invarianti e sono noti come linfociti T epidermici dendritici (DETC).I DETC sono importanti cellule di barriera della pelle che partecipano all'omeostasi cutanea, regolano l'immunità, resistono all'invasione di agenti patogeni, alla guarigione delle ferite, proteggono i tessuti e altre attività.34 Le DC svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio dell'ambiente interno e nella promozione della riparazione delle ferite.Un'introduzione alla biologia di queste cellule immunitarie è fornita nella Tabella 1.Tabella 1 Introduzione alla biologia delle cellule immunitarieTabella 1 Introduzione alla biologia delle cellule immunitariePer la guarigione delle ferite, è fondamentale coordinare accuratamente le attività delle cellule immunitarie.Lo squilibrio delle cellule immunitarie porterà al deterioramento del microambiente immunitario e la ferita sarà stagnante nella fase infiammatoria, il che ostacolerà ulteriormente il passaggio della guarigione della ferita dall'infiammazione alla proliferazione e al rimodellamento e comprometterà la riparazione della ferita (Figura 1).Figura 1 Le cellule immunitarie deregolate compromettono la guarigione del DW.Le cellule immunitarie svolgono un ruolo importante nel processo patologico di difficile guarigione del DW.In DW, l'infiltrazione continua di neutrofili, lo squilibrio dei macrofagi M1 e M2, l'aumentata degranulazione delle MC e la disregolazione delle DC e dei linfociti T portano congiuntamente al rilascio continuo di fattori infiammatori, innescando cascate infiammatorie, disturbi della maturazione vascolare e diminuzione della deposizione di collagene, che a sua volta fa sì che DW finisca in un finale difficile o addirittura non curativo.Figura 1 Le cellule immunitarie deregolate compromettono la guarigione del DW.Le cellule immunitarie svolgono un ruolo importante nel processo patologico di difficile guarigione del DW.In DW, l'infiltrazione continua di neutrofili, lo squilibrio dei macrofagi M1 e M2, l'aumentata degranulazione delle MC e la disregolazione delle DC e dei linfociti T portano congiuntamente al rilascio continuo di fattori infiammatori, innescando cascate infiammatorie, disturbi della maturazione vascolare e diminuzione della deposizione di collagene, che a sua volta fa sì che DW finisca in un finale difficile o addirittura non curativo.I neutrofili sono i primi leucociti a infiltrarsi nel tessuto leso.21 Raramente sono presenti nella pelle sana, ma popolano la pelle in condizioni infiammatorie e dopo ferite.50 Quando l'integrità del corpo viene danneggiata per 4-6 ore, i neutrofili vengono reclutati ai tessuti feriti attraverso l'azione di prodotti batterici e chemochine, tra gli altri fattori, e raggiungono un picco dopo 18-24 ore.35,51,52 I neutrofili, che vengono rapidamente reclutati nei tessuti feriti, formano fagosomi fagocitando batteri e frammenti di tessuto .Quindi, si verifica una grande quantità di degranulazione, rilasciando metalloproteinasi della matrice (MMP) e promuovendo la formazione di un microambiente proinfiammatorio precoce.Allo stesso tempo, i NET, che sono composti da globulina/enzimi e materiale nucleare, distruggono gli agenti patogeni intrappolando e rimuovendo i batteri.Inoltre, le citochine e le chemochine derivate dai neutrofili reclutano i monociti nel sito della ferita e quindi promuovono la loro differenziazione in macrofagi per mantenere congiuntamente l'equilibrio ambientale interno dell'organismo.53-55 Dopo aver svolto le loro funzioni, la produzione di specifici mediatori defibratori proinfiammatori, come come resolvine e protectine, aumenta, il che limita l'infiltrazione dei neutrofili.I neutrofili apoptotici o frammenti di tessuto vengono continuamente rimossi dai macrofagi.Solo la tempestiva formazione del microambiente proinfiammatorio precoce e la cessazione della reazione infiammatoria promuovono la transizione graduale della ferita allo stadio proliferativo e, infine, accelerano la guarigione della ferita.Tuttavia, in DW con un microambiente disregolato, le anomalie dell'RNA nei neutrofili e la loro funzione sono compromesse.Ad esempio, i microRNA (miRNA), in particolare i membri della famiglia miR-129, sono espressi in modo anomalo.L'espressione di miR-129-2-3p nei tessuti DW è significativamente ridotta, mentre i geni bersaglio di miR-129-2-3p sono strettamente correlati all'infiammazione e all'apoptosi.56 Tuttavia, i ricercatori non hanno determinato chiaramente se questa anomalia sia correlata al difficoltà nella guarigione della DW o se si tratta di un collegamento chiave nella difficile guarigione della DW, ed è necessaria un'ulteriore verifica.Ma non c'è dubbio che dopo la fase infiammatoria, si verifica un'intensa riduzione della cellularità a causa dell'aumento della morte cellulare apoptotica.57 Il regolare progresso dell'infiammazione e dell'apoptosi favorisce l'inizio regolare della fase di proliferazione, che è molto importante per la riparazione della ferita.Inoltre, aumenta il rilascio di NET in DW.Contrariamente alle ferite stabili o guarite, l'elastasi neutrofila, il prototipo del marcatore NET, è presente a livelli superiori del 59% nelle ferite in peggioramento.58 Lee YS e colleghi59 hanno utilizzato l'immunoistochimica, la reazione a catena della polimerasi e altri metodi per verificare che l'espressione delle proteine ​​NET e Anche gli mRNA nei campioni DW erano significativamente aumentati.I NET sovraprodotti in DW innescano l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3,60 che successivamente promuove la polarizzazione dei macrofagi nel sottotipo M1 e intensifica il rilascio di mediatori proinfiammatori, causando un'infiammazione anormale a lungo termine.Pertanto, in risposta alla risposta eccessivamente infiammatoria, oltre all'eliminazione mirata dei mediatori infiammatori in eccesso da parte di trattamenti esogeni come i farmaci, anche la tempestiva cessazione dell'infiltrazione dei neutrofili, la riduzione della generazione e del rilascio di NET e l'eliminazione dei NET sovraespressi sono molto importante per la guarigione del DW.Inoltre, le specie reattive dell'ossigeno nei pazienti con diabete continuano ad aumentare in modo incontrollato perché la formazione di AGE (prodotto finale della glicazione avanzata) aumenta quando il corpo è continuamente esposto a un ambiente ricco di glucosio, attivando la via del poliolo e la segnalazione della PKC.61,62 L'attivazione anomala della via di segnalazione PKC e l'aumento della produzione di ossido nitrico aumentano l'espressione delle molecole di adesione delle cellule endoteliali, aumentando così la capacità dei neutrofili di aderire alla ferita.63,64 Questo processo aumenta ulteriormente il numero già eccessivo di neutrofili in DW.Come accennato in precedenza, i neutrofili vengono rimossi immediatamente dopo aver svolto le loro funzioni per prevenire un'eccessiva infiltrazione e infiammazione.Tuttavia, in DW, è ridotta la sintesi di resolvine e protectine, che risolvono l'infiammazione diminuendo l'infiltrazione e la trasmigrazione dei neutrofili, aumentando l'attività fagocitica dei macrofagi e diminuendo i macrofagi del tessuto adiposo.65,66 Aumento della produzione di alfa-2 ricco di leucina Anche la glicoproteina-1 (LRG1) esacerba l'infiammazione.67 Pertanto, una corretta regolazione dell'espressione di resolvine, protectine e LRG1 nel DW e la cessazione tempestiva dell'infiltrazione dei neutrofili sono importanti per la riparazione del DW.Tuttavia, i meccanismi specifici alla base degli effetti di resolvine, protectine e LRG1 sulla guarigione del DW rimangono poco chiari e sono necessarie ulteriori esplorazioni.I neutrofili, il primo gruppo di cellule che arrivano al letto della ferita, rilasciano vari mediatori dell'infiammazione e chemochine, che sono prerequisiti per guidare altre cellule immunitarie a raggiungere il letto della ferita per svolgere le rispettive funzioni biologiche.Le anomalie dei neutrofili spesso avviano ed esacerbano una serie di cascate infiammatorie.Come descritto sopra, i neutrofili si infiltrano continuamente nel letto della ferita.Le MMP, l'elastasi neutrofila, le catepsine e le NET eccessive di derivazione neutrofila promuovono anche la scissione dell'ECM da parte dell'elastasi e della metallopeptidasi-9 della matrice (MMP-9), che distrugge le giunzioni strette tra le cellule.68 I neutrofili anormali sposteranno la riparazione del DW in un circolo vizioso .I macrofagi sono le cellule centrali coinvolte nella fase di guarigione delle ferite.Nella normale guarigione delle ferite, i macrofagi M1 dominano il sito di guarigione della ferita dal momento della lesione al terzo giorno e quindi iniziano a passare ai macrofagi M2, con un minor numero di macrofagi M1 presenti.La maggior parte dei macrofagi M1 e M2 scompare poco dopo il giorno 10. In DW, i macrofagi M1 continuano a essere presenti nel letto della ferita, con pochi o nessun macrofagi M2 presenti.69 Nella fase iniziale della riparazione della ferita, i macrofagi M1 eliminano i batteri patogeni, detriti cellulari e matrice danneggiata favorendo l'infiammazione.Quando la maggior parte dei microrganismi patogeni viene rimossa dalla ferita, i neutrofili apoptotici rilasciano un gran numero di citochine per promuovere la fagocitosi e la clearance dei macrofagi, promuovendo così la polarizzazione dei macrofagi nei macrofagi M2.I macrofagi M2 esercitano un effetto antinfiammatorio per terminare la risposta infiammatoria rilasciando IL-4 e IL-10, tra le altre proteine.Inoltre, i macrofagi M2 rilasciano VEGF e TGFβ1, tra le altre proteine, per promuovere l'angiogenesi, la deposizione di collagene e la contrazione della ferita.Tuttavia, se nel sito della ferita è presente un gran numero di corpi estranei o agenti patogeni, il numero di macrofagi M1 aumenterà continuamente, queste cellule non sono polarizzate ai macrofagi M2 e la ferita si bloccherà nella fase infiammatoria.Durante questo prolungato periodo di infiammazione, i macrofagi si fondono ed evolvono in cellule giganti multinucleate,70 che limita l'applicazione di biomateriali nella riparazione delle ferite e rende più difficile la guarigione delle ferite.Il fenotipo e la funzione alterati dei macrofagi sono fattori importanti che rendono difficile la guarigione del DW.Gli studi hanno riportato differenze nell'espressione dell'enzima di modifica della cromatina Setdb2 nei macrofagi isolati da ferite diabetiche e non diabetiche.L'istone metiltransferasi Setdb2 è un importante regolatore che promuove la risoluzione dei macrofagi infiammatori della ferita allo stadio iniziale in un fenotipo riparativo.71,72 Inoltre, il livello anormale di glucosio nel sangue negli individui con DW causerà l'attivazione degli inflammasomi NLRP3 e successivamente i macrofagi polarizzano al sottotipo M1 e secernono una grande quantità di mediatori proinfiammatori come TNF-α, IL-6 e IL-1β.69 L'infiammazione persistente e l'aumento del numero di macrofagi M1 in queste ferite portano a una ridotta proliferazione e migrazione dei cheratinociti , fibroblasti e cellule endoteliali necessarie per la riparazione della ferita.73 La polarizzazione dei macrofagi M2 in DW è inibita, il che è anche sfavorevole per la riparazione della ferita.E il diabete interrompe ulteriormente la funzione dei macrofagi compromettendo il reclutamento dei monociti nella ferita, riducendo la fagocitosi e impedendo la polarizzazione dei macrofagi dal fenotipo M1 a M2.74 Inoltre, S100A9, una proteina legante il Ca2+ della famiglia S100, è sovraespressa in DW e disturba Differenziazione dei macrofagi M2 tramite segnalazione TLR4-NFκB.75 Inoltre, il livello di insulina nei pazienti con diabete è inferiore a quello delle persone normali e la carenza di insulina porterà anche ad un aumento della produzione di ossido nitrico,76 che aggraverà l'insorgenza e lo sviluppo di stress ossidativo.Il rilascio di un gran numero di mediatori proinfiammatori nel DW, l'attivazione degli inflammasomi NLRP3 e il verificarsi di stress ossidativo portano allo squilibrio dei macrofagi M1 e M2, e quindi il DW mostra una risposta infiammatoria continua e la ferita alla fine diventa difficile da guarire .L'uso locale dell'insulina sulle ferite del piede diabetico potrebbe accelerare la guarigione delle ferite, principalmente perché l'insulina promuove l'apoptosi dei neutrofili e successivamente innesca la polarizzazione fenotipica dei macrofagi.77 Attualmente, un obiettivo principale è indurre la polarizzazione dei macrofagi dal fenotipo M1 a M2 in DW per facilitare il liscio transizione della superficie della ferita dall'infiammazione alla proliferazione.Molti metodi terapeutici hanno cominciato a essere sviluppati.Gli esosomi derivati ​​da cellule staminali epidermiche,78 il design bioispirato di dendrimeri di lisina globulare decorati con mannosio,79 e un idrogelstelo di acido ialuronico sensibile al pH80 sono buoni esempi.Tuttavia, a causa della complessità del sistema immunitario, dell'imprevedibilità degli studi clinici e delle questioni etiche, queste strategie sono state convalidate solo a livello animale e cellulare.La ricerca clinica è particolarmente importante.Le MC, le sentinelle infiammatorie, sono alcune delle prime cellule del corpo che vengono attivate per risolvere il trauma.Partecipano a tutte le fasi della guarigione delle ferite, compresa l'emostasi, l'infiammazione, la proliferazione e il rimodellamento.81 Dopo la lesione, le MC vengono reclutate dalle anafilatossine C3a e C5a prodotte attraverso gli effetti del fattore di Hageman (XII) e del fattore delle cellule staminali secreto da cheratinociti.82 Gli MC attivati, probabilmente attraverso la secrezione di TNF-α, aumentano l'espressione di XIIIa, un potente fattore di stabilizzazione della fibrina che catalizza il legame incrociato covalente delle fibrille di fibrina nei dendrociti dermici per promuovere l'emostasi e la formazione di coaguli.83 Derivato da MC i mediatori, inclusi CXCL2, TNF-α, MIP-2 e IL-8, reclutano neutrofili nel letto della ferita e attivano i macrofagi, accelerando l'eliminazione dei patogeni estranei.83 Durante la fase di proliferazione, le forme più brevi di perlecan sono prodotte dalle MC tramite elaborazione proteolitica e splicing alternativo per regolare l'angiogenesi e la conversione della matrice.84 VEGF, CXCL16, endotelina-1, GM-CSF e IL-8 derivati ​​da MC e chemiotatto monocitario derivato da cheratinocitianche la proteina ic-1 (MCP-1) promuove congiuntamente l'angiogenesi della ferita e accelera la guarigione della ferita.85 Weiskirchen R e colleghi hanno documentato che le proteasi 4, 5 e 6 delle MC sono mediatori del ruolo critico delle MC nella fase proliferativa della guarigione, promuovendo angiogenesi, proliferazione dei fibrociti e sintesi del collagene.86 L'unguento allo scafo di Pistacia atlantica aumenta la distribuzione e l'infiltrazione delle MC, che a sua volta promuove la neovascolarizzazione e infine la guarigione delle ferite.87 Durante la fase di rimodellamento, i mediatori derivati ​​dalle MC, come l'istamina, le proteasi, SCF , TGF-β, VEGF e FGF-2, promuovono la proliferazione e la differenziazione dei fibroblasti.88 Alcuni fibroblasti si differenziano in miofibroblasti per promuovere la contrazione della ferita.Estevao LR et al. hanno aumentato la concentrazione di MC e promosso la contrazione della ferita cutanea nei ratti applicando un unguento contenente il 5% di olio di albero del pepe brasiliano.89 MC, che sono importanti sensori e cellule effettrici del sistema immunitario,90 svolgono un ruolo molto importante nel processo di guarigione delle ferite.Tuttavia, a causa della differenza significativa nel contenuto di citochine ed enzimi proteolitici nelle MC mature, il fenotipo delle MC non è fisso.Pertanto, anche i metodi per promuovere l'espressione ragionevole e stabile di MC favorevoli alla guarigione delle ferite sono direzioni che dovrebbero essere esplorate in futuro.Una mancanza di MC promuove sempre lo sviluppo di grave insulite e accelera l'iperglicemia, che a sua volta accelera l'insorgenza e lo sviluppo di DM.91 Tuttavia, quando i MC persistono, i mediatori derivati ​​​​da MC reclutano costantemente globuli bianchi nel letto della ferita e l'infiammazione continua svilupparsi, portando al fallimento della guarigione delle ferite.Al momento, esiste una controversia sul fatto che il numero totale di MC in DW sia cambiato.Alcuni studi non hanno riportato alcuna differenza nel numero totale di MC tra DW e ferite normali,82 ma altri hanno riportato un aumento del numero di MC in DW.92 Questa discrepanza può essere dovuta alla differenza nei metodi di modellazione o al tempo di monitoraggio di MC in DW.Indubbiamente, in DW caratterizzato da un microambiente ad alto contenuto di glucosio, la degranulazione delle MC aumenta e il rilascio di VEGF derivato da MC è ridotto.Georgios Theocharidis et al hanno integrato la trascrittomica cutanea e i test multiplex sierici e hanno verificato questo fatto.16 L'aumento dei livelli di MMP-9 accelera la degradazione della matrice extracellulare, rendendo più difficile la guarigione del DW.Uno stabilizzatore MC di tipo indolo-carbossammide, MCS-01, è stato segnalato come un efficace inibitore della degranulazione MC in vitro.MCS-01 promuove la guarigione del DW attivando le vie di segnalazione NF-κB e STAT3, inibendo la produzione di MMP-9 e promuovendo la produzione di IFN-β, IFN-γ e VEGF-α.93 Terapia mirata delle MC che inibisce la loro la degranulazione e il mantenimento delle funzioni stabili è diventato un metodo affidabile ed emergente per promuovere la guarigione della DW.Tuttavia, il numero totale di MC differisce tra DW cronica e ferite normali?Se esiste una differenza, che ruolo gioca questa differenza nel processo di guarigione della DW?I campioni clinici di DW devono essere raccolti in modo etico e con il consenso del paziente per comprendere meglio il ruolo dei MC nel DW.Quindi, è possibile ottenere dati più autorevoli combinando la trascrittomica emergente e il sequenziamento unicellulare per fornire prove scientifiche per il trattamento della DW.Nella guarigione delle ferite, le cellule dendritiche che svolgono un ruolo importante sono le LC.Un aumento del numero di LC nel letto della ferita è correlato alla rapida guarigione del DW umano.Da un lato, queste cellule migrano omeostaticamente ai linfonodi e presentano antigeni ai linfociti T antigene-specifici94 per migliorare la funzione immunitaria e promuovere la “normalizzazione” del microambiente della ferita.Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che possano essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.Tutti i diritti riservati.